La serie segue le avventure della USS Orville, guidata da Ed Mercer, da poco divorziato. Mercer, per la prima volta al comando di una nave spaziale, vuole dimostrare a tutti il suo valore, ma il compito è reso difficile dall'arrivo della sua ex-moglie, Kelly, assegnata proprio alla Orville come Primo ufficiale.
La serie segue i viaggi dell'astronave della Flotta Stellare USS Enterprise (NCC-1701), capitanata da Christopher Pike, durante la sua seconda missione quinquennale (2259-2264), ovvero quella che precede la missione quinquennale del capitano James T. Kirk narrata nella serie televisiva Star Trek. La serie prende il via dalla data stellare 1738.12 (2259), un paio d'anni dopo i fatti accaduti nella seconda stagione della serie televisiva Star Trek: Discovery, quando Pike ha capitanato